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新冠“流感化”来了?小分子口服药陆续问世,中和抗体还有市场空间吗?

新冠“流感化”来了?小分子口服药陆续问世,中和抗体还有市场空间吗?

第四届进博会上展示的Molnupiravir。受访者供图

本报(chinatimes.net.cn)记者崔笑天 北京报道

新冠特效药陆续传来好消息。

11月4日,全球首个新冠口服药获批,默沙东宣布其研发的Molnupiravir在英国上市,用于治疗轻度到中度新冠肺炎。次日,另一款新冠口服药也披露喜人临床数据,辉瑞宣布其研发的Paxlovid可减少新冠肺炎非住院患者的住院/死亡率高达89%,这一数据优于默沙东。

口服药的问世,代表人们或将以更“轻松”的方式应对新冠。中信证券研报认为,目前新冠疫情流感化已逐渐成为市场共识,参考“疫苗+口服特效药”的流行性感冒病毒防治组合,小分子口服抗新冠病毒药物成为将来最有力的抗疫手段之一。

这让疫苗与新冠中和抗体等板块承压。11月8日开盘,医药股哀鸿遍野,截至收盘,A股康希诺跌10.24%,复星医药跌4.01%,沃森生物跌3.9%,智飞生物下跌3.74%,君实生物跌2.85%,港股腾盛博药暴跌29.13%。

默沙东中国方面对《华夏时报》记者表示,目前其正在积极和中国的监管部门磋商,探讨将这一药物带到中国的可能。

两款口服药各有特色

具体来看两款新冠口服药,它们的药物机理并不相同,各有特色。

辉瑞的Paxlovid是由PF-07321332和利托那韦组成的复合制剂。PF-07321332能有效抑制新冠病毒蛋白酶活性,进而阻断病毒复制;利托那韦是一种抗HIV药物,通过抑制肝脏中的代谢酶,减缓PF-07321332的代谢或分解,延长体内药物的活性。

据辉瑞11月5日披露的二/三期临床研究中期数据,该药物安全性良好。有效性方面,774名高危非住院新冠患者,在症状出现后3天内接受治疗,试验组和安慰剂组患者在28天内住院或死亡率分别为0.8%(23/389)、7.0%(27/385),其中试验组无报告死亡,安慰剂组有7人死亡。住院或死亡风险降低89%。

再来看默沙东的Molnupiravir,这是一种核苷类药物,血浆酯酶代谢物通过干扰RNA的合成而起作用 ,其代谢物造成病毒基因合成的高突变率,最终导致病毒死亡。由于RNA聚合酶在RNA病毒中结构相对保守,而该药物正是作用在RNA聚合酶,因此可对多种变异株有效。

默沙东官网显示,在三期临床的中期分析中,Molnupiravir显著降低了轻度至中度新冠肺炎患者的住院或死亡风险。试验组有7.3%在第29天住院或死亡(28/385),而安慰剂组有14.1%(53/377),其中试验组无死亡,而安慰剂组有8人死亡。住院或死亡风险低了约50%。

值得注意的是,在所有关键亚组分析中,Molnupiravir均降低了住院或死亡风险,疗效不受症状发生时间或风险因素影响,不同变异株之间疗效一致。

就目前披露的数据来看,辉瑞药物的有效性(89%)显著高于默沙东药物(50%),安全性也要更优,因为Molnupiravir作为一款核糖核苷类似物存在致突变风险,而Paxlovid临床前研究中未显示出导致细胞DNA突变的活性。

不过,辉瑞药物主要适用于出现症状少于5天的轻中度新冠患者,并且也没有披露对于变异毒株的效果。对此,中信证券研报认为,由于Paxlovid主要成分为蛋白酶抑制剂,从作用机制分析,初步判断该药物相较于中和抗体对病毒变异敏感性较低。

定价、产能如何?

那么,这两款药物产能如何?能够供应全球吗?

目前,辉瑞表示将尽快向美国食药监局(FDA) 滚动提交紧急使用授权(EUA)申请。其披露已提前开始生产Paxlovid,并将继续投入10亿美元用于该药物的生产和分销,预计今年年底生产超过18万个疗程的药物,2022年将生产至少5000万个疗程的药物。

而默沙东的Molnupiravir已在英国上市,用于轻至中度新冠肺炎成人患者,且这些患者至少具有一项发展为重症的风险因素。美国和欧洲仍在对该药物的申请进行审评。预计今年年底,其将生产1000万个疗程的药物,2022年将生产更多剂量。

值得注意的是,据默沙东披露,其已在年初和美国政府达成了一项采购协议,根据该协议,在Molnupiravir获得FDA紧急使用授权或上市批准后,默沙东将向美国政府供应约170万个疗程,美国政府将支付约12亿美元,以此计算,平均每疗程定价约706美元。

默沙东将在全球对该药物实行分级定价,并宣布已与印度成熟的仿制药制造商达成Molnupiravir的非独家自愿许可协议,以便在获得当地监管部门批准或紧急授权后,加快Molnupiravir在100多个中低收入国家或地区得到使用。

这款药物也在近期举办的第四届进博会上亮相。默沙东中国对本报记者表示:“我们正在积极和中国的监管部门磋商,探讨将这一药物带到中国的可能。我们在申请上市事宜上将继续和全球的监管机构合作,尽我们的最大努力将这一药物带给亟需的患者。”

据中信证券研报数据,目前全球有四款新冠口服药进展较快,除了默沙东与辉瑞等跨国巨头,还有一家本土药企开拓药业。

开拓药业的普克鲁胺正在全球开展三期临床试验,10月1日完成首例患者入组及给药,预计今年第四季度发布中期数据。普克鲁胺是新一代雄激素受体(AR)拮抗剂,具有竞争抑制AR和下调AR表达的双重药物机制。与上述两款口服药不同,普克鲁胺拟用于住院患者也就是新冠重症患者的治疗。

中和抗体怎么办?

新冠口服药的成功,让中和抗体药物前景暗淡。

相比于小分子口服药,中和抗体属于大分子生物药,由新冠肺炎康复患者血清中分离获得,针对新冠病毒刺突蛋白受体结合域(RBD),包裹其侵入细胞的功能区域,阻碍病毒对细胞的感染,研发快,特异性强,副作用相对较小,疗效确切性强。

在2020年底,再生元、礼来的双抗疗法相继获得FDA紧急使用授权,用于治疗轻度至中度新冠肺炎患者,后又扩充至特定人群的暴露后预防。其中,礼来双抗疗法使用的两款中和抗体之一——埃特司韦单抗,是由本土药企君实生物研发,在2020年5月将海外权益授权给礼来。

目前,君实生物埃特司韦单抗已斩获多个订单。据本报记者不完全统计,美国与欧盟已累计采购约百万剂礼来双抗疗法,每剂双抗疗法价格在1954-2100美元区间,埃特司韦单抗单药价格约为851美元。

具体来看,2021年2月,美国政府采购了至少10万剂价值2.1亿美元的双抗疗法;9月追加采购了38.8万剂价值3.3亿美元的埃特司韦单抗,欧盟采购最多22万剂双抗疗法;11月美国政府再度采购61.4万剂价值12.9亿美元的双抗疗法。

这让君实生物获利颇丰。其2021年三季报显示,第三季度营收6.04亿元,相比上年同期增长38.53%;前三季度累计营收27.18亿元,相比上年同期增长168.9%。但公司仍处于亏损状态,第三季度归母扣非净亏损4.21亿元,前三季度累计亏损5.34亿元。

值得注意的是,随着新冠口服药上市,留给中和抗体药物的市场空间不多了。相比之下,中和抗体需要注射,新冠口服药一是使用方便,可以大幅提高可及性;二是成本较低,默沙东Molnupiravir每疗程定价约706美元,双抗疗法则在2000美元左右,相差约三倍;三是产能更大,也易于运输和存储,就目前公布的产能看,新冠口服药年产能可达到千万级别,双抗疗法仅有百万。

并且,新冠口服药对变异毒株的有效性会更稳定,不会出现中和抗体因病毒变异,疗效大幅下降的现象。

新冠“流感化”来了?小分子口服药陆续问世,中和抗体还有市场空间吗?

新冠“流感化”来了?小分子口服药陆续问世,中和抗体还有市场空间吗?

因此,新冠口服药消息传出前后,还有中和抗体在研的企业股价受到重挫。最具代表性的就是腾盛博药,9月21日,其股价达到近期高点52.6港元/股,截至11月8日,已跌至18港元/股,单日跌幅超29%,累计跌幅超65%。目前其双抗疗法已完成二/三期临床试验的中期分析,向FDA提交了EUA申请。

布局中和抗体的本土企业还包括绿叶制药、复宏汉霖、济民可信集团、神州细胞等,但均处于在研阶段尚未上市。相比于喝到“头啖汤”的君实生物,这些投入研发、未见收益的企业无疑正面临是否继续加码研发的困难抉择。

责任编辑:方凤娇 主编:陈岩鹏